Barbara McClintock于20世纪40年代末在玉米中初度发现转座子（转座子元件），也称为“跳动基因”beautyleg 白丝，它们是好像从基因组中的一个位置出动到另一个位置的DNA序列。

这个发现来源遭到了许多东谈主的质疑。

在基因组中出动的DNA片断能带来什么刚正呢？

几十年后，生物学家才都备显然，转座子不仅存在于玉米中，而且险些出现时通盘的生物体中，包括东谈主类。

东谈主们觉得，转座子和它们的残余物在咱们的基因组中到处可见，是因为它们也曾在物种的形成和进化中发扬了环节作用，是进化中新突变的来源之一。

跳动基因给生物体提供了一种上风，匡助生物体更好地生活。

留传问题是，咱们东谈主类DNA的很大一部分（接近50%）包含了这些片断的许多拷贝。

它们中的大无数不再有功能，或被分子死心所约束。

但有些仍保抓完整，并在细胞发育和胚胎形成经由中变得活跃，或对环境压力和软弱作出响应，进而可能对咱们的基因组变成顽固。

转座子有不同的长度，从几百到数千个碱基对不等。

它们时时根据出动风景进行分类。

若是使用逆转录将DNA序列从一个点复制并粘贴到另一个点，则它们被归类为逆转座子。

若是用转座子将DNA序列从一个地点剪切并粘贴到另一个地点，则称为DNA转座子。

转座子按照能否自主出动，可分为自主型和非自主型。

自主型元件时时含有 gag和pol 两个基因，前者讲求编码衣壳卵白，后者讲求编码多功能卵白 ，具有卵白酶、回转录酶、RNase H以及整合酶的活性功能域；非自主型元件贫苦完整或大部分转座所需卵白的编码基因，其对应于自主元件的区域由不联系的序列或宿主序列构成。

LINE-1

Long Interspersed Nuclear Elements（LINEs）是一个自主逆转座子家眷，LINE-1、LINE-2和LINE-3在基因组中的占比非常高。

其中，LINE-1（或L1）的占比又是最高的，占东谈主类基因组的17%傍边，拷贝数忖度约为50万。其中大无数是不具有功能的，因为突变或缺失使它们不可逆转座。

但是，节略有100个傍边仍然竣工无损，随机被称为human-specific Line 1（L1Hs），保留了复制和粘贴到新位置的后劲。

算作自主逆转座子，LINE-1元件包含从一个地点出动到另一个地点所需的编码序列，它们通过逆转录来结束复制粘贴序列。

全长LINE-1序列为6000–7000 kb，包含两个敞开阅读框ORF1和ORF2，这两个都是逆转录转座所需的，它的两侧为5'UTR序列和3'UTR序列。

将LINE-1序列从一个地点复制到另一个地点的经由始于RNA团员酶II与LINE-1基因序列的5'-UTR启动子区域勾通，并促进LINE-1 mRNA的转录。

随后LINE-1 mRNA被输出到细胞质中，在细胞质中ORF1和ORF2被翻译成ORF1p和ORF2p卵白，并与LINE-1的mRNA勾通形成核糖核卵白（RNP）。

RNP回到细胞核，在那边它通过一个称为靶序列引发逆转录（TPRT）的经由与DNA互相作用。

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它切割DNA，产生一个3'羟基终局，算作LINE-1 mRNA逆转录的引物，产生与LINE-1基因互补的DNA。

LINE-1 RNP也不错与其他RNA形成复合物，将其互补DNA插入基因组。

举例，Alu序列是仅有约300 bp长的短散在核元件（SINE），自己不包含任何卵白质编码基因。

但它们含有RNA团员酶III的转录位点，该酶产生Alu RNA。

LINE-1 RNP机制不错与Alu RNA复合，促使逆转录产生Alu cDNA，并将其插入基因组的其它地点。

LINE-1的约束

东谈主类DNA中依然保存着节略100个竣工无损的LINE-1元件，它们通过DNA甲基化与组卵白修饰相勾通的风景被约束而处于拆开景色，组卵白修饰使LINE-1 DNA保抓异染色质景色（染色质的浓缩、基因约束景色）。

死心像LINE-1这么的跳动转座子被觉得是生物体中DNA甲基化最陈腐的功能之一。CpG密集型基因启动子中的DNA甲基化永久以来与基因千里默联系。

甲基化胞嘧啶是甲基CpG勾通卵白的靶标beautyleg 白丝，它们招募约束性表不雅遗传因子，而且它们还使DNA更雅致地包裹组卵白。

询查标明，全长LINE-1在5'UTR中含有约900 bp富含CpG的启动子区域，前100 bp最环节的启动子通过RNA团员酶II的召募浓烈驱动mRNA转录。

在以前健康的体细胞中，LINE-1启动子中的大无数CpG和非CpG二核苷酸被甲基化，而这些甲基化的丢失与LINE-1 mRNA抒发的增强密切联系。

在启动子区域内发现了许多调控元件，这些元件招募DNA勾通卵白。

LINE-1启动子包含一个启动子元件（Inr），它率领第一个核苷酸的转录。

现存一些询查仍是发现，一些转录因子参与LINE-1的激活与千里默，如，YY1和RUNX3与LINE-1激活量度，而E2F/Rb和MeCP2被觉得是LINE-1千里默的告成原因。

其它几种卵白质，包括组卵白脱乙酰酶（HDAC）、DNA甲基迁移酶（DNMT）和甲基勾通域（MBD）卵白，被觉得是LINE-1转录的约束剂或共同约束剂。

询查标明LINE-1也存在转录后卵白调遣，这些经由波及到在RNA加工、RNP复合物形成、DNA合成或DNA诞生中起作用的卵白质。

LINE-1与遗传疾病

当在有性生殖经由中，表不雅基因组需要被重置时，死心LINE-1激活的表不雅基因甲基化拦阻会被舍弃。

DNA甲基化象征必须在通盘这个词基因组限度内被舍弃，以便罗致原始生殖细胞和植入前胚胎的非凡、低甲基化的表不雅基因组，其驱散是，像LINE-1这么的回转录转座子将被激活。

有东谈主觉得，这会导致这些阶段的基因组不结识，因为有左证标明，生殖系LINE-1的插入导致了稀罕的新的遗传疾病。

血友病、神经纤维瘤病和许多其它遗传病的病例已被解说是由于LINE-1介导的LINE-1、Alu和其他转座因子在这个经由中插入基因组的驱散。

LINE-1与癌症

永久以来，东谈主们觉得LINE-1启动子的低甲基化与癌症联系。

以前体细胞组织不抒发ORF1p和ORF2p，它们的抒发会导致癌变的发生。

早在1993年，Thayer等东谈主就发现癌细胞中LINE-1元件5'端的低甲基化与LINE-1卵白的抒发联系，LINE-1低甲基化发生在大无数癌症中，包括膀胱癌和结肠癌、慢性淋巴细胞白血病、胃肠谈间质瘤、肺癌、卵巢癌和肝细胞癌。

LINE-1的低甲基化也与癌症患者，尤其是胃肠谈癌症的预后不良量度。

643例结肠癌样本的肿瘤侵袭性与LINE-1低甲基化联系。

在200多例胃癌患者中，发现胃癌生活率低与LINE-1低甲基化量度。

这种趋势也见于肺癌、肝癌、食管癌、前方腺癌和子宫内膜癌。

LINE-1的激活不错通过几种不同的机制驱动癌症。

LINE-1元件的插入会阻挠肿瘤约束基因的抒发。

在结肠癌中，LINE-1的插入不错顽固肿瘤约束基因APC，导致其失活。

在肺鳞状细胞癌中，发现LINE-1插入肿瘤约束基因FGGY可促进肿瘤发生。

LINE-1还不错驱动癌基因的抒发。

在乳腺癌中，Morse过甚共事初度提议LINE-1的激活不错驱动癌基因MYC的肿瘤特异性重排和扩增。

在食管肿瘤中，发现LINE-1通过指引“断裂-和会-桥接”轮回来指引CCND1癌基因扩增。在另一个例子中，发现高档胶质瘤中的肿瘤发生是由一个活性LINE-1启动子驱动的，该启动子插入癌基因FOXR2的intron 1中，导致过度抒发。

LINE-1与软弱

越来越多的左证标明，LINE-1等叠加性元件参与了软弱和与软弱联系的疾病。

老化会导致异染色质和异染色质形成因子的精深赔本。

因此，约束LINE-1的机制被逆转，并激活LINE-1逆转录转座。

LINE-1的激活通过插入、缺成仇重组告成挫伤基因组，它还不错刺激固有免疫响应的激活，指引自身免疫和炎症。

Della Valle等东谈主最近在《Science Translational Medicine》杂志上发表的一篇论文中，询查了早衰详尽症患者细胞中LINE-1 mRNA约束、异染色质侵蚀和细胞老化之间的联系性。

早衰详尽症是一组陌生的以加快软弱为特征的遗传疾病。

他们标明，LINE-1 RNA积贮是东谈主类早衰详尽症的早期事件。

LINE-1 RNA对组卵白赖氨酸N-甲基迁移酶SUV39H1的酶活性进行负调遣。

这种活性的丧失会导致异染色质的丢成仇体外软弱表型的启动。

通过使用LINE-1 RNA的反义寡核苷酸（ASO）耗尽LINE-1 RNA，早衰详尽征患者的真皮成纤维细胞中的这种情况得到了逆转。

LINE-1 RNA的耗竭归附了异染色质和DNA甲基化，对消了软弱表型细胞的抒发。

反义寡核苷酸还解救了组织的组织生理学，延迟了Hutchinson Gilford早衰详尽征小鼠模子的寿命。

该驱散强调了LINE-1 RNA在进缓期详尽征异染色质稳态中的作用，并笃定了治愈早衰及联系详尽征的可能治愈要津。

布朗大学Sedivy本质室的本质标明，软弱细胞中LINE-1的激活可触发I型阻挠素（IFN-I）响应。

IFN-I是有用抗病毒响应的伏击促因，可触发阻挠素刺激基因的抒发，并有助于看护感染问题。

但是，IFN-I引起的慢性炎症也与软弱细胞的老化（炎症响应）量度。

软弱细胞的数目跟着年岁的增长而加多。

实考解说，在软弱细胞中，IFN-I响应是由细胞质LINE-1 cDNA加多特异性触发的。

通过RNP核糖核卵白机制进行的LINE-1逆转录不仅能在细胞核中产生LINE-1 cDNA，而且还能在细胞质中产生LINE-1 cDNA。

免疫系统将细胞质中的LINE-1 cDNA视为外来DNA，并引发IFN-I响应。

在含有更多软弱细胞的老年小鼠中，使用核苷逆转录酶约束剂（NRTI）来约束LINE-1的逆转录酶，由此产生的LINE-1 RT约束下调了几个组织中的IFN-1激活和年岁联系炎症。

作家觉得，叠加性元件的激活是导致炎症的伏击身分，而炎症是软弱的特征。

此外，LINE-1逆转录可能是治愈年岁联系疾病的靶点。

在另一项询查中，询查者发现时小鼠肝、肾和脾组织中LINE-1（RTP）DNA甲基化的进度是遗传不结识和软弱的绚烂物。

在这项询查中，用环境致癌物7，12-二甲基苯蒽（DMBA）预处理后，给小鼠喂食特级初榨橄榄油（EVOO）或反式脂肪酸（TFA），DMBA是一种已知会导致LINE-1 DNA低甲基化的无益物资。

算作平衡饮食的一部分，食用特级初榨橄榄油（EVOO）不错驻扎与年岁联系的疾病和癌症，而食用反式脂肪酸（TFA）会加多心血管疾病的风险。

在这些小鼠的肝脏、脾脏和肾脏中，DMBA处理和DMBA鸠合TFA处理通过约束DNA甲基迁移酶（DNMT）酶导致显赫的LINE-1 DNA低甲基化。

但是，EVOO通过显赫裁减DMBA和DMBA TFA指引的低甲基化而产生相悖的恶果。

软弱和LINE-1 DNA甲基化在东谈主类和小鼠中是一样的。

这些驱散标明，高EVOO摄入量可能会裁减年岁联系疾病的可能性，并延迟预期寿命，因为它不错改善全基因组限度内的DNA甲基化模式，逆转LINE-1去甲基化经由。

回来

天然LINE-1元件对促进遗传变异和东谈主类进化至关伏击，但它们的约束和其它转座元件的约束对于守护东谈主类细胞内的内稳态至关伏击。

在以前健康的体细胞中，LINE-1启动子中的大无数CpG和非CpG二核苷酸被甲基化，这种甲基化的丧失与LINE-1 mRNA抒发的加多密切联系。

LINE-1的去约束与许多疾病联系，会导致基因组不结识，并引发炎症。

逆转LINE-1抒发的无益影响的几种不同本事仍是获得到手，包括核苷类逆转录酶约束剂、反义寡聚物和饮食身分，如EVOO。

有可能在异日，通过对LINE-1抒发的调控，将在治愈癌症等东谈主类疾病和逆转软弱方面发扬一定作用。

对于DNA甲基化beautyleg 白丝，Active Motif有稠密联系的试剂盒/试剂与专科的本事工作可提供：

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